劉長令獲中國石化聯(lián)合會科技進步獎一等獎。

農(nóng)業(yè)是國民經(jīng)濟的支柱產(chǎn)業(yè)，是實現(xiàn)社會經(jīng)濟可持續(xù)發(fā)展的重要基礎(chǔ)。農(nóng)藥是農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中不可或缺的重要物資，世界各國的農(nóng)業(yè)發(fā)展實踐證明，農(nóng)藥是農(nóng)業(yè)穩(wěn)產(chǎn)增產(chǎn)、提高農(nóng)產(chǎn)品品質(zhì)和勞動生產(chǎn)率的關(guān)鍵因素，充分合理使用農(nóng)藥是促進農(nóng)業(yè)發(fā)展行之有效的途徑。我國是一個人口大國，保障糧食安全的迫切需求和日益增長的環(huán)境壓力，對我國新農(nóng)藥研發(fā)提出了全新的挑戰(zhàn)。20世紀90年代以來，中化集團高級專家、美國化學會會員、沈陽化工研究院總工程師兼新藥創(chuàng)制研究室主任劉長令教授堅持自主創(chuàng)新，在新農(nóng)藥前沿性關(guān)鍵技術(shù)領(lǐng)域取得了重大理論突破和原始創(chuàng)新成果，為農(nóng)業(yè)增產(chǎn)增收作出了重要貢獻。

高效創(chuàng)制農(nóng)藥新策略

劉長令通過十多年新農(nóng)藥創(chuàng)制的探索和總結(jié)，創(chuàng)造性地提出了一種高效創(chuàng)制新農(nóng)藥的方法，即中間體衍生化方法。該方法的實質(zhì)就是利用化學反應(yīng)，從化學合成的角度出發(fā)，把新藥先導(dǎo)發(fā)現(xiàn)的復(fù)雜過程簡單化。1995年到2013年期間，通過劉長令及其科研團隊的不斷驗證與完善，中間體衍生化方法策略逐步趨向系統(tǒng)化并得到國內(nèi)外同行的認可。這一技術(shù)方法的優(yōu)勢在于，不僅可以用于創(chuàng)制專利保護范圍外的化合物，還可以創(chuàng)制結(jié)構(gòu)全新的化合物；不僅能提高發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物、高活性化合物的效率和幾率，快速開發(fā)出高效、低毒、環(huán)保、安全的綠色農(nóng)藥，而且還可以有效利用我國現(xiàn)有資源和生產(chǎn)能力，大幅度降低創(chuàng)制農(nóng)藥的投資和生產(chǎn)成本，提高市場競爭力，降低使用成本，增收節(jié)支，更好地服務(wù)“三農(nóng)”。

劉長令曾先后受邀于2010年在美國Dow AgroSciences、2011年在美國FMC；2010年在墨爾本第12屆IUPAC國際農(nóng)藥會議、2011年在洛杉磯214屆ACS會議和2012年中國（沈陽）綠色化工發(fā)展高峰論壇，2013中國國際農(nóng)用化學品會議（上海）做了中間體衍生化方法的學術(shù)報告。2012年11月在世界農(nóng)用化學品大會，英國Agranova公司總裁Rob Bryant博士在他所做的《農(nóng)用化學品害物治理》報告中，重點強調(diào)了中國沈陽化工研究院成功創(chuàng)建的“中間體衍生化方法”。2013年3月國際重要農(nóng)藥雜志Agrow也報道了該方法及其應(yīng)用成果；近期劉長令等撰寫的論文《中間體衍生化策略在農(nóng)藥創(chuàng)制中的應(yīng)用》發(fā)表在Chemical Reviews上。鑒于劉長令在新農(nóng)藥創(chuàng)制理論研究方面取得令人矚目的成果，他將受邀出席2014年8月在美國舊金山召開的第13屆IUPAC國際農(nóng)藥大會，并做題為《創(chuàng)制新農(nóng)藥品種的有效途徑——中間體衍生化方法》的大會報告。

“中間體衍生化方法”為我國創(chuàng)新農(nóng)藥的研發(fā)提供了一種行之有效的新方法、新思路，在這一創(chuàng)新策略的指導(dǎo)下，劉長令領(lǐng)銜的研究團隊已經(jīng)從合成的2萬個新化合物中，先后篩選出30多個高活性化合物并經(jīng)過進一步研究確認了10多個化合物具有很好的工業(yè)化開發(fā)前景。

其主要研究成果有：1.首次利用β-酮酸酯合成了香豆素、吡唑、嘧啶中間體，并將其引入到甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑結(jié)構(gòu)中，成功創(chuàng)制了殺菌劑唑菌酯、丁香菌酯和唑胺菌酯，殺螨劑嘧螨胺等。首次將這些中間體引入到二氯丙烯醚類殺蟲劑結(jié)構(gòu)中，發(fā)現(xiàn)了高殺蟲活性化合物SYP-4380等。2.利用2,6-二氯甲苯為原料，首次設(shè)計并合成了結(jié)構(gòu)新穎的二苯胺類化合物，發(fā)明了廣譜、高效、價格低廉的殺菌劑SYP-4288，以及對玉米安全的除草劑SYP-2194。3.首次利用3,4-二氯-三氟甲基苯為原料，制備2-氯-4-三氟甲基苯酚（除草劑乙氧氟草醚生產(chǎn)中的副產(chǎn)），成功地研制了具有很好殺菌和殺螨活性的化合物氟菌螨酯。4.利用2-氯-5-甲基吡啶或其衍生物為原料，首次設(shè)計并合成了二氯丙烯醚類殺蟲劑SYP-3409等，新型磺酰胺類除草活性化合物SYP-7408、9736等，嘧啶胺類殺菌殺蟲劑SYP-5501、9069和殺蟲殺螨劑SYP-2260等。5.以哌嗪為原料，創(chuàng)制了結(jié)構(gòu)全新的殺螨劑SYP-9971等。6.以氯代苯腈為原料，創(chuàng)制了結(jié)構(gòu)全新、效果好的抗腫瘤化合物SYP-4576等。7.對唑菌酯、丁香菌酯等相關(guān)化合物進行后續(xù)研究，不僅發(fā)現(xiàn)這些化合物具有很好的抗植物病毒活性，還發(fā)現(xiàn)這些化合物具有優(yōu)異的抗腫瘤活性。

世界首創(chuàng)高效殺菌劑氟嗎啉

由卵菌綱病原菌引起的病害，如黃瓜霜霉病等是重要的“氣傳”病害，一旦發(fā)生對作物可造成毀滅性的損害，防治這類病害的農(nóng)藥研究長期受到世界各大研究機構(gòu)的關(guān)注。“八五”初期，國內(nèi)用于防治卵菌綱病害的農(nóng)藥品種僅有甲霜靈，但由于連年使用，抗性發(fā)生已相當嚴重。在國外，繼甲霜靈之后開發(fā)的惡霜靈、霜霉威、霜脲氰、烯酰嗎啉等雖已相繼應(yīng)用于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中，但這些殺菌劑或因長期連續(xù)使用已發(fā)生抗性；或存在不同程度的缺陷如僅有保護活性而無治療活性；或用量大、殘效期太短等原因急需新農(nóng)藥品種更新?lián)Q代。

劉長令經(jīng)過多年對天然產(chǎn)物肉桂酸衍生物和相關(guān)化合物性能研究，在烯酰嗎啉分子結(jié)構(gòu)上導(dǎo)入具有特殊性能的氟原子后，發(fā)現(xiàn)氟化物可以解決烯酰嗎啉對孢子萌發(fā)抑制率低和治療性差的問題，于1994年在世界上首次成功地設(shè)計并合成了新型高效殺菌劑氟嗎啉。通過大量的篩選試驗和方法研究，研究人員發(fā)現(xiàn)氟嗎啉作為一種優(yōu)良的農(nóng)用殺菌劑，對于防治卵菌綱病原菌引起的蔬菜、水果、花卉、煙草的霜霉病、疫病、晚疫病等效果顯著，包括黃瓜霜霉病、馬鈴薯晚疫病、番茄晚疫病、白菜霜霉病、葡萄霜霉病、辣椒疫病、煙草疫病、荔枝疫病及大豆疫霉根腐病等病害。氟嗎啉不僅保持了先導(dǎo)化合物良好的預(yù)防活性，而且具有優(yōu)異的抑制孢子萌發(fā)活性和治療性能。氟嗎啉化學結(jié)構(gòu)新穎、生物活性優(yōu)異。藥效研究結(jié)果表明：氟嗎啉治療活性高，其治療作用明顯優(yōu)于烯酰嗎啉；抗性風險低，對甲霜靈產(chǎn)生抗性的菌株仍有很好的活性，到目前為止未發(fā)現(xiàn)抗性菌株；持效期長，比通常殺菌劑長6~9天，推薦用藥間隔比通常殺菌劑長3~6天；在同樣生長季內(nèi)用藥次數(shù)少。

在氟嗎啉產(chǎn)業(yè)化過程中，劉長令指導(dǎo)相關(guān)科研人員對生產(chǎn)工藝進行了改進，在提高收率和降低成本的同時，結(jié)合企業(yè)產(chǎn)品的特點，實現(xiàn)了循環(huán)經(jīng)濟，為氟嗎啉的清潔生產(chǎn)和節(jié)能減排做出了重要貢獻。氟嗎啉生產(chǎn)工藝技術(shù)經(jīng)遼寧省科技廳成果鑒定達國際領(lǐng)先水平，已申請2件發(fā)明專利，其中1件已授權(quán)，并獲中國石化聯(lián)合會科技進步獎一等獎（劉長令排名第一）。目前氟嗎啉已建成年產(chǎn)200噸原藥和2000噸制劑的能力，單、混劑共6個產(chǎn)品獲準生產(chǎn)，并投放市場。迄今為止實現(xiàn)銷售額近4億元，利稅超億元；累計應(yīng)用面積近千萬畝，產(chǎn)生了兩百多億元的社會效益。此外，氟嗎啉已在贊比亞、巴基斯坦、印度尼西亞、哥倫比亞等國家登記并銷售，隨著國內(nèi)外市場的進一步拓展，氟嗎啉未來市場前景會更廣闊。

氟嗎啉是劉長令創(chuàng)制的我國首個具有中美歐發(fā)明專利的創(chuàng)制農(nóng)藥品種，于1999年實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。該品種先后申請國內(nèi)外發(fā)明專利8件，已授權(quán)5件。獲中國發(fā)明專利獎金獎和遼寧省專利獎特別金獎，中國石化技術(shù)發(fā)明一等獎、國家技術(shù)發(fā)明獎二等獎、遼寧省成果轉(zhuǎn)化三等獎(劉長令均排名第一)。

除氟嗎啉外，劉長令主持發(fā)明的獲多國專利授權(quán)的殺菌劑唑菌酯、丁香菌酯、唑胺菌酯已獲得臨時登記，在推廣應(yīng)用中；殺螨劑嘧螨胺和廣譜殺菌劑SYP-4288在辦理登記中，除草劑SYP-2194等候選新品種正處于產(chǎn)業(yè)化開發(fā)的不同階段。其中唑菌酯不僅具有廣譜的殺菌活性，還同時具有很好的抗病毒，同時兼防害蟲尤其是病毒傳染源如蚜蟲等，并使作物抗逆能力增強，實現(xiàn)了多種病害包括病毒病等的綜合防治，這是其他藥劑所不具備的，且增產(chǎn)增收效果顯著。研究結(jié)果表明唑菌酯在0.125~0.25μM的劑量下對多種腫瘤細胞具有很好的抑制作用（而世界公認最好的殺菌劑嘧菌酯在10.0 μM的劑量下也沒有抑制作用），效果優(yōu)于司美替尼。唑菌酯獲大北農(nóng)科技獎一等獎，其專利獲2013年第十五屆中國發(fā)明專利獎優(yōu)秀獎。上市三年多，已產(chǎn)生了很好的經(jīng)濟和社會效益。SYP-4288對多種病害如小麥赤霉病、馬鈴薯晚疫病、桃褐腐病等具有很好的防治效果。唑菌酯、丁香菌酯等新品種的性價比具有極大的競爭力，隨著產(chǎn)業(yè)化進程的快速發(fā)展，必將產(chǎn)生更好的經(jīng)濟、社會和環(huán)保效益，推動我國農(nóng)藥創(chuàng)新研究和農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)的調(diào)整。

氟嗎啉、唑菌酯等的創(chuàng)制與產(chǎn)業(yè)化結(jié)束了我國無自主知識產(chǎn)權(quán)農(nóng)藥品種的歷史，對我國新農(nóng)藥創(chuàng)制起到了奠基、示范和助推作用，開創(chuàng)了我國農(nóng)藥領(lǐng)域新紀元，在我國農(nóng)藥創(chuàng)制史上具有劃時代的意義，對推動我國農(nóng)藥工業(yè)、農(nóng)業(yè)生產(chǎn)以及科學技術(shù)進步具有重要意義。

專家介紹>>

劉長令，中化集團高級專家、美國化學會會員、沈陽化工研究院總工程師兼新藥創(chuàng)制研究室主任。南開大學、鄭州大學的兼職教授，鄭州大學、貴州大學兼職博導(dǎo)。

長期從事新農(nóng)藥創(chuàng)制研究工作，總結(jié)出了獨特的符合我國國情的新農(nóng)藥創(chuàng)制方法，先后主持國家重點科技攻關(guān)課題十多項，獲得國家農(nóng)藥登記的創(chuàng)制農(nóng)藥品種四個，其中氟嗎啉是我國第一個具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)制殺菌劑品種。

先后獲得國家技術(shù)發(fā)明二等獎、中國石化技術(shù)發(fā)明一等獎和中國石化聯(lián)合會技術(shù)進步一等獎各一項；獲國務(wù)院政府特殊津貼、中國青年科技獎、全國杰出專業(yè)技術(shù)人才等多種獎勵或稱號，是新世紀百千萬人才工程國家級人選。

申請國內(nèi)外專利220余件，已公開180余件，已授權(quán)90余件；出版《新農(nóng)藥創(chuàng)制與合成》等專著8部，發(fā)表論文350多篇，其中影響因子大于2的SCI論文16篇，包括國際頂級化學雜志《化學評論》（Chemical Reviews）及國際頂級農(nóng)藥雜志《農(nóng)業(yè)食品化學雜志》（Journal of Agricultural and Food Chemistry）、《害物管理科學》（Pest Management Science），醫(yī)藥雜志BMC和BMCL等。受邀參加國內(nèi)外學術(shù)會議，并多次在會上作學術(shù)報告，受到國內(nèi)外同行好評。

作者：潘鋒

《中國科學報》 (2014-06-10 第12版 專題)

http://news.sciencenet.cn/sbhtmlnews/2014/6/288014.shtm